Nikos Skalkottas wurde am 8. März 1904 in Halkida geboren. Seine ersten Musikkenntnisse bekam er von seinem Vater (Flötist, Autodidakt), dann hauptsächlich bei seinem Onkel (Flötist und Pianist, Autodidakt). Seine Schwester war ebenfalls Pianistin und Sängerin.

Später besucht er das „Athener Odeon“, wo er durch außerordentlich schnelle und glänzende Fortschritte Erstaunen hervorruft. 1920 erhält er die Goldene Medaille als Violinist und ein Stipendium. 1921 fährt er nach Deutschland, wo er bis 1933 bleibt.

Er tritt in die Hochschule für Musik in Berlin ein, entschließt sich jedoch bald, seine höheren Violin-studien bei Willy Hess trotz heftigster Proteste zu Gunsten der Komposition aufzugeben - er war nämlich schon ein fast graduierter und bemerkenswerter Violinist. Er studiert nacheinander bei Paul Kahn, Kurt Weill, Philipp Jarnach und zuletzt, von 1927 bis 1933, bei Schönberg, dem er seinem eigenen Ermessen nach das Meiste verdankt und den er hoch verehrte. Schönberg seinerseits hielt sehr viel von ihm und hatte geäußert, dass er ihn unter der jungen Generation als den begabtesten seiner Schule betrachtete. In seinem letzten Buch „Stil und Idee“ erwähnt er Skalkottas - nachdem er seit fast 20 Jahren den Kontakt mit ihm verloren hatte - als einen der wenigen von den Hunderten seiner Schüler, die „Komponisten“ in der wahrsten Bedeutung des Wortes geworden seien und das in völliger Unkenntnis seines Hauptschaffens, nur seine frühen Werke beurteilend.

Skalkottas` Leben in Deutschland war leicht und erfolgreich bis um 1930. Zunehmende materielle Schwierigkeiten zwangen ihn später jedoch, nach Athen zurückzukehren, wo er sich 1933 niederließ und bis zu seinem Tode verblieb. Sein schweres Leben dort, sowie gänzlicher Mangel an Anerkennung übten einen schwerwiegenden Einfluss auf seinen Charakter aus: der früher Lebendige, Mitteilsame und Kampflustige schloss sich nun ganz in seiner eigenen, isolierten Welt ab und als einziger Ausweg blieb ihm intensives Komponieren. Er pflegte nur höchst selten - selbst Freunden gegenüber - von seiner schöpferischen Tätigkeit zu sprechen und tat auch nichts um eine Aufführung oder Veröffentlichung seiner Werke durchzusetzen. So ist der bedeutendste Teil seines Werkes seitdem praktisch unbekannt geblieben, bis zu seinem Tode. Besonders seit den Jahren 1938 und 1939 komponierte er immer mehr und arbeitete Tag und Nacht neben zahlreichen zeit- und gesundheitsraubenden Beschäftigungen, die ihm die Unterlage zu einem äußerst bescheidenen Leben gaben - ein Meisterwerk nach dem anderen vollendend.

In all diesen Jahren großer schöpferischer Tätigkeit verlief sein tägliches Leben gleichförmig, ohne große Veränderungen, immer von Not und Vergessenheit bedroht.

1946 heiratete er Maria Pangali, eine griechische Pianistin, mit der er zwei Söhne bekam. Sein unerwarteter Tod am 19. September 1949 bereitete seiner erstaunlichen schöpferischen Tätigkeit ein plötzliches Ende.